《我家有个赵大咪》讲述东北姑娘赵大咪在北京的奋斗与情感故事。她性格直爽、乐观坚韧，却在婚礼前夕遭遇初恋背叛，人生跌入低谷。与此同时，来自浙江富裕家庭的李程，为证明自己而留在北京创业，却因女友逼婚而焦头烂额。一次偶然，两人成为合租室友。起初，生活习惯与价值观的差异让二人摩擦不断：大咪的豪爽与李程的精致形成鲜明对比，笑料百出。然而在共同应对职场压力、房东刁难、亲友催婚等现实难题中，他们逐渐理解彼此的脆弱与坚持。大咪帮李程化解创业危机，李程则陪大咪走出情伤阴影。剧中还穿插了双方家庭、闺蜜与同事等鲜活配角，展现了当代都市青年在爱情、友情、亲情与自我成长中的真实抉择。最终，两人从互相嫌弃的“冤家”变成彼此最坚实的依靠，在喧嚣都市中找到了属于自己家的温度。