2006年，白宫内部网络遭遇不明骇客入侵，总统机密文件泄露，里昂·S·肯尼迪奉命带领特工小队展开调查。就在搜查行动进行时，白宫突然全楼停电，黑暗中，丧尸群毫无征兆地出现，特工们被迫陷入血腥混战。另一边，克莱尔·雷德菲尔德作为TerraSave组织的员工，正在某国边境为难民提供支援。她注意到一名患病少年行为异常，其症状与当年浣熊市爆发的T病毒感染者极为相似。克莱尔循着线索追查，发现少年身上携带的病毒样本竟与美国军方实验有关。随着调查深入，里昂和克莱尔各自掌握的线索逐渐指向同一目标——一个潜伏在政府高层的秘密组织。他们试图利用生化武器制造混乱，掩盖一项非法人体实验计划。两人在华盛顿地下设施中重逢，面对数量庞大的丧尸群和变异怪物，必须联手揭露真相，阻止一场即将席卷全美的生化灾难。